MAESTRÍA EN BIOLOGÍA EXPERIMENTAL

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA METROPOLITANA IZTAPALAPA

UEA: BIOLOGÍA CELULAR

PROFESORA: DRA. NORMA E. LÓPEZ DÍAZ-GUERRERO

ALUMNA: VERÓNICA GARCÍA C.

TRIMESTRE 010/O

TEMARIO

MIERCOLES 17/11/2010

1.    Membrana Plasmática     

     

a.    Organización molecular de la membrana

                                          i.    Modelo de membrana

                                         ii.    Lípidos y fluidez de membrana

                                        iii.    Proteínas de membrana

                                        iv.    Asimetría del plasmalema

                                         v.    Movilidad de los componentes de la membranas

b.    Transporte de moléculas a través de la membrana

                                          i.    Transporte pasivo

                                          ii.    Transporte activo

VIERNES 19/11/2010

ARTÍCULOS 2: membrana plasmática y transporte de membranas:

2. M. Saidijam, K.E. Bettaney, G. Szakonyi, G. Psakis, K. Shibayama, S. Suzuki, J.L. Clough, V. Blessie, A. Abu-bakr, S. Baumberg, J. Meuller, C.K. Hoyle, S.L. Palmer, P. Butaye, K. Walravens, S.G. Patching, J. O’Reilly, N.G. Rutherford, R.M. Bill, D.I. Roper, M.K. Phillips-Jones and P.J.F. Henderson.  Active membrane transport and receptor proteins from bacteria.2005. Biochemical Society Transactions. Vol. 33 (4).

2.    Uniones Celulares y Matriz Extracelular

a.    Uniones Celulares

                                          i.    Desmosomas

                                          ii.    Uniones  estrechas

                                         iii.    Uniones Comunicantes

MIÉRCOLES 24

ARTÍCULOS 2: uniones celulares y matriz extracelular.

b.    Matriz extracelular

                                          i.    Matriz extracelular de tejidos animales

                                         ii.    Biosíntesis de colágena

                                        iii.    Glucosaminglicanos y proteoglicanos

                                        iv.    Otras proteínas estructurales de matriz extracelular

VIERNES 26/11/2010

Exposición de 5-10 minutos, ya sea de membrana celular, uniones celulares y/o matriz extracelular del modelo celular del proyecto.

TEMA 1

"MEMBRANA PLASMÁTICA"

a) Organización Molecular de la Membrana:

La Membrana Plasmática envuelve a la célula definiendo sus límites y manteniendo sus diferencias entre su contenido y el entorno. Las membranas biológicas están formadas por una doble capa contínua de moléculas lipídicas, en la que están inmersas las proteínas de membrana. Esta bicapa lipídica es fluida, de forma que las distintas moléculas lipídicas pueden difundir rápidamente dentro de su propia monocapa. Las moléculas lipídicas de la membrana son anfipáticas. Las más numerosas son los fosfolípidos. Cuando se colocan en agua, se agregan entre sí espontáneamente formando bicapas, que constituyen compartimientos cerrados capaces de sellarse de nuevo si se abren. Figura 1.



Figura 1. Membrana plasmática y sus componentes. Tomada de Alberts et al, 2008.

Existen tres clases principales de moléculas de membrana: los fosfolípidos, el colesterol y los glucolípidos. Las composiciones lipídicas de la monocapa externa e interna son diferentes, reflejando las diferentes funciones de las dos caras de la membrana celular. Las membranas de diferentes tipos celulares y también las de un mismo tipo celular, presentan diferentes mezclas de lípidos. Algunas enzimas unidas a la membrana necesitan , para ser activas, determinados lípidos con grupos polares. Los grupos de cabeza de algunos lípidos forman sitios de unión para proteínas citosólicas específicas. Algunas señales extracelulares que actúan a través de receptores de membrana activan fosfolipasas, las cuales cortan de manera específica moléculas de fosfolípidos de la membrana plasmática, generando fragmentos que actúan como moléculas de señalización intracelular. Figura 2.



Figura 2. Tomada de Alberts et al, 2008.

La bicapa lipídica determina la estructura básica de las membranas biológicas y las proteínas son las responsables de las funciones de las membranas, actuando como receptores específicos, enzimas, proteínas de transporte, etc. Muchas proteínas de membrana atraviesan la bicapa lipídica. En algunas de estas proteínas transmembrana la cadena de polipéptidos cruza la bicapa como una sola hélice alfa (proteínas de paso único). En otras, que incluyen las responsables del transporte transmembrana de iones y otras pequeñas moléculas solubles en agua, la cedena polipeptídica cruza la bicapa varias veces, ya sea en series de hélices alfa o como láminas beta en forma de un barril cerrado (proteínas de paso múltiple).

Las membranas plasmáticas también contienen moléculas integrales de proteoglucanos con cadenas de polisacáridos expuestas a la superficie celular. Se cree que la cubierta de azúcares resultante ayuda a proteger la superficie celular del daño mecánico y químico. Además algunas de las cadenas de oligosacáridos son reconocidas por proteínas que se unen a carbohidratos de la superficie celular (lectinas) que participan en procesos de adhesión celular. Figura 3.



Figura 3. Diversos tipos de proteínas transmembranales. Tomada de Lodish et al, 2006.



b) Transporte de Moléculas a través de la Membrana:

Las proteínas transportadoras se unen específicamente a solutos y los transfieren a través de la bicapa lipídica mediante cambios conformacionales que exponen el centro de unión al soluto. Secuencialemente a un lado y otro de la membrana. Algunos transportadores sencillamente transportan un solo soluto a favor de su gradiente mientras que otros actúan como bombas que trasnportan un soluto en contra de su gradiente electroquímico utilizando la energía suministrada por la hidrólisis del ATP por un gradiente favorable de otro soluto (como Na⁺ o H⁺). Figura 4.

Figura 4. Transporte activo y Transporte pasivo. Tomada de Lodish et al; 2006.

Los transportadores pertenecen a un número reducido de familias. Cada familia comprende proteínas de secuencias de aminoácidos similares, que parece que han evolucionado a partir de una proteína ancestral común, que actúan mediante un mecanismo semejante. La familia de las ATPasas de transporte de tipo P, incluye la bomba de Na⁺/K⁺ donde cada una de estas ATPasas se autofosforila y desfosforila secuencialmente durante el ciclo de bombeo. La superfamilia de transportadores ABC de (ATP-binding cassets) es la mayor familia de proteínas de trasnporte de membrana. Contienen dos motivos de unión a ATP altamente conservados. Este tipo de transportadores catalizan la translocación de lípidos de una cara de la bicapalipídica a la otra y tienen un papel importante en la biogénesis y mamtenimiento de las membranas. Los primeros transportadores ABC eucariotas identificados fueron descubiertos por su capacidad de bombear fármacos hidrofóbicos al exterior de citosol, uno de estos transportadores es la proteína de resistecia a muchos fármacos MDR. Figura 5.



Figura 5. Tipos de transportadores en membrana plasmática. Tomada de Alberts et al, 2008.



TEMA 2

2.    Uniones Celulares y Matriz Extracelular

a)    Uniones Celulares (Desmosomas, Uniones  estrechas y Uniones Comunicantes):

La mayoría de las celulas que forman los tejidos se unen entre sí a la Matríz Extracelular por puntos de contacto especailizados denomimados uniones celulares de las que se pueden distinguir 3 clases funcionales:  las uniones oclusivas, las uniones de anclaje y las uniones de comunicación. Las uniones estrechas son uniones de comunicación que juegan un papel importante en el mantenimiento de las diferencias en la concentración de pequeñas moléculas hodrofílicas a través de los epitelios. Esto lo realizan de 2 maneras: primero sellan las membranas plasmáticas de las celulas adyacentes creando una barrera contínua, impermeable o semipermeable, que se opone a la libre difusión a través del epitelio y segundo actúan como barreras en la bicapa lipídica restringiendo la difusión de las proteínas transportadoras entre los dominios apical y basolateral de la membrana en cada célula epitelial. En los tejidos de invertebrados las uniones septadas actúan como uniones oclusivas.

Los principales tipos de uniones de anclaje en tejidos de vertebrados son las uniones adherentes, los desmosomas, las adhesiones focales y los hemidesmosomas. Las uniones adherentes y los desmosomas formados por caderinas unen las celulas entre sí, mientras que las adhesiones focales y los hemidesmosomas formados por integrinas unen las celulas a la matríz extracelular. Las uniones adherentes y las adhesiones focales constituyen puntos de conexión para los filamentos de actina mientras que los desmosomas y hemidesmosomas ejercen la misma función para los filamentos intermedios. Figura 6.



Figura 6. Muestra los principales tipos de adhesiones celulares. Tomada de http://biolcelularjgg.blogspot.com/



Las uniones de tipo gap son uniones de comunicación compuestas por grupos de conexones, que permiten el paso directo de moléculas desde el interior de una célula a otra. Las celulas conectadas a través de estas uniones comparten la mayoría de iones inorgánicos y otras pequeñas moleculas. Estas uniones son importantes en la coordinación de las actividades de las celulas eléctricamente activas, desempeñando un papel similar en otros grupos celulares. Figura 7. Los plasmodesmos son las únicas uniones intracelulares presentes en los vegetales. Aunque estructuralemente son diferentes a las uniones de tipo gap, pueden transportar macromoléculas portadoras de información.



Figura 7. Muestra ejemplo de unión celular tipo gap (sinapsis). Tomada de: www.biologiacelularb.com.ar

















 



RESUMEN ARTÍCULOS: MEMBRANA PLASMÁTICA Y TRANSPORTE DE MEMBRANA.

1. Daleke. D L. 2007. Phospholipid Flippases. Journal of Biological Chemistry. 282(2). 821-825.

La membrana interna de las células eucariotas contiene fosfolipidos tales como: Fosfoinositidos, Ácido fosfatídico , Fosfatidiletanolamina, Fosfatidilserina. Mientras que la membrana externa es rica en fosfolipidos que contienen colina tales como: fosfatidilcolina y esfingomielina. En células procariotas la fosfatidiletanolamina se encuentra presente en la membrana interna, mientras que la fosfatidilglicerol se localiza predominantemete en el exterior de ésta, en tanto que la cardiolipina domina en ambos extremos de la membrana. 

En los eucariontes la mayoría de los glicerofosfolípidos se sintetizan en la cara citoplasmica del RE, mientras que los esfingolipidos son sintetizados o modificados en la superficie lumenal que va de RE a Golgi.

La asimetria de la membrana plasmatica es preservada por la combinación de un ligero movimiento de los lípidos y por la presencia de selectivos transportadores de lipidos. De estos ultimos existe una gran variedad, entre ellos: los transportadores de glicolipidos que son importantes para la glicosilación de las proteínas y para la síntesis de proteínsas de membrana.

Los trasnportadores más específicos son los ABC que es una clase de transportadores dependientes de ATP, transportan una gran variedad de sustratos, entre ellos: componentes anfipáticos, xenobióticos, iones y péptidos. Dentro de esta gran familia se encuentran también los de tipo ABCA1 que funcionan como transportadores de colesterol, el ABCA3, ABCA4, ABCA7, entre otros. Pero dentro de esta gran familia es importante mencionar que se encuentra el transportador MDR (resistencia a multidrogas) o transportador de glicoproteina P.

Otro tipo de transportador dependiente de ATP es el P4-ATPasa o mejor conocido como flipasas; estan involucrados en el transporte anfipático, en el mantenimiento de la función de la membrana, en la conducción del tráfico vesicular y en la inducción de la vesiculación de la membrana. Figura 1.



Figura 1. Muestra la localización intracelular y la función de los diversos transportadores de lípidos en celulas eucariotas. Tomada de: Daleke, 2007.



Por tanto se cree que la función que llevan a cabo estas familias de transportadores de lípidos pueda ser la responsable de la generación de la asimetria y del trafico de proteínas cargo de Golgi a MP.

ARTICULO 2. TRANSPORTE DE MEMBRANA:

2. M. Saidijam, K.E. Bettaney, G. Szakonyi, G. Psakis, K. Shibayama, S. Suzuki, J.L. Clough, V. Blessie, A. Abu-bakr, S. Baumberg, J. Meuller, C.K. Hoyle, S.L. Palmer, P. Butaye, K. Walravens, S.G. Patching, J. O’Reilly, N.G. Rutherford, R.M. Bill, D.I. Roper, M.K. Phillips-Jones and P.J.F. Henderson. 2005. Active membrane transport and receptor proteins from bacteria. Biochemical Society Transactions. Vol.33(4).

La membrana celular de lípidos de las bacterias es intrínsecamente impermeable a los nutrientes requeridos para su metabilismo. Por tanto la captación de los nutrientes y la secreción de los desechos depende de la presencia de proteínas transportadoras, dicha actividad depende de energia metabólica para generar un transporte que va en contra del gradiente electroquímico predominante en el soluto. Como ejemplo de transportadores activos se muestran los siguientes: 1) el transportador activo primario dependiente de ATP, el transportador activo secundario o transportador de azúcar-H+ o antibiótico/H+ y la fosfotransferasa.Además, la membrana bacteriana contiene proteínas que detectan las condiciones ambientales a través de un sensor o TCS que actúa como sistema de respuesta, que facilita la comunicación adecuada entre células. Figura 1.



Figura 1. Muestra las enzimas presentes en el trasporte activo primario y secundario en Bacterias. Tomada de Saidijam; et al 2005.

El objetivo principal de éste artículo fue ilustrar un procedimiento genérico para la obtención de cantidades suficientes de proteínas de transporte y de proteínas receptoras de una gran variedad de microorganismos, incluyendo patógenos. Lo anterior con base en esta revisión se logró trabajando con 12 organismos, tanto bacterias Gram-positivas y Gram-negativas para 34 proteínas. Y se demuestra que es posible pasar de la identificación de un gen que codifica para una proteína de membrana en un genoma bacteriano a la producción de 1 mg de proteína purificada en poco tiempo. Se espera que en un futuro el rendimeinto y la pureza para la obtención de estas proteínas sea aún más eficiente. 

Finalmente en este artículo se escribe una estrategia que permite la expresión y la purificación de proteínas de membrana bacteriana y de receptores de proteínas en cantidades suficientes para los estudios en cuestión. Ya que en un futuro la estructura de los transportadores y de las proteínas de membrana podrían ayudar a con el descubrimiento de nuevos tratamientos antibacterianos.

b) Matríz Extracelular:

• Matríz Extracelular de tejidos animales
• Biosíntesis de Colágena
• Glucosaminoglucanos y Proteoglicanos
• Otras proteínas estructurales de Matríz Extracelular

Figura 1. Matríz extracelular de fibroblasto en celula eucariota. Tomada de: http://www.bothbrainsandbeauty.com/academic-discussions/cell-junctions

 Todos los organismos están formados por diversoso tipos de tejidos, cuyas células se relacionan y se unen de diferentes maneras. Tanto en animales como en vegetales, la matríz extracelular juega un papel esencial en la organización tisular y aunque la compleja red de macromoléculas que la componen desarrolla diferentes funciones, la primera y principal es la formación de un entramado de sostén. Así no solo facilita la cohesión de células y tejidos, sino que, en los animales, proporciona una adecuada organización para que las células en migración puedan desplazarse  e interaccionar de manera ordenada.

Las céluas del tejido conjuntivo se hallan embebidas en una matríz extracelular, la cual las une e influye en su desarrollo, su polaridad y su comportamiento. Contiene diversas proteínas fibrilares intercaladas en el interior de un gel hidratado compuesto por una red de cadenas de glucosaminglucanos (GAG). Estos son un grupo heterogéneo de largas cadenas de polisacáridos cargados negativamente, los cuales se unen covalentemente a una proteína dando lugar a moléculas de proteoglucanos. Éstos ocupan un gran volumen y forman geles hidratados en el espacio intracelular, donde desempeñan funciones de correceptores facilitando la respuesta celular frente a señales protéicas solubles.

En función de sus restos glucosídicos que presenten, el tipo de enlace entre ellos y y el número y localización  de los grupos sulfato se pueden distinguir 4 tipos principales de GAG: Figura 2.

1. Acido Hialurónico
2. El Condoitrín Sulfato y el Dermatán Sulfato
3. El Heparán Sulfato y la Heparina
4. El Queratán Sulfato

Figura 2. Tejido conjuntivo subyacente a un epitelio. Éste tejido contiene diversas células y componentes de la matríz. El tipo celular predominante es el fibroblasto, el cual secreta una abundante matríz extracelular. Tomada de: Alberts et al; 2008.

Las proteínas formadoras de fibras estiran la matríz y le dan forma. Las moléculas de elastina forman una extensa red de fibras y láminas con capacidad para estirarse y retraerse, dando elasticidad a la matríz.  La colágena es secretada por las células del tejido conjuntivo, son los componentes más abundantes de la piel y de los huesos por lo que son las proteínas más abundantes en los mamíferos. Los principales tipos localizados en el tejido conjuntivo son las colagenas fibrilares de tipo I, II, III, V y XI que están formadas por trimeros helicoidales que se agregan formando largas fibrillas en el espacio extracelular; siendo la de tipo I la que forma más abundante y la principal componente de piel y huesos. Figura 3.



Figura 3. Fibroblasto rodeado por fibrillas de colágena en tejido conjuntivo de piel de embrión de pollo. Tonado de Alberts et al; 2008.

La unión de la matríz extracelular a la célula requiere de proteínas transmembranales de adhesión que actúan como receptores de la matríz y la conectan con el citoesqueleto celular. Se ha comentado que algunos proteoglucanos con proteínas centrales transmembrana actúan como coreceptores para los componentes  de la matríz, pero los principales receptores de las células animales para la mayoría de proteínas de la matríz extracelular son las integrinas, son heterodímeros que actúan como conectores transmembrana entre ésta y el citoesqueleto, es decir, son proteínas transmembrana que constituyen una gran familia de receptores vinculada a la adhesión celula-matríz. También actúan como transductores de señales, activando varias vías de señalización intracelular cuando son activadas tras adherirse a la matríz. Colaboran con los receptores clásicos para estimular el crecimiento, la supervivencia y la proliferación celular.

RESUMEN: PROTEIN KINASE C.

Jussi K,  Vesa A,  Sanna K,  Petri L, Matti L and Juha Peltonen. Protein Kinase a/b Inhibitor Go6976 Promotes Formation of Cell Junctions and Inhibits Invasion of Urinary Bladder Carcinoma Cells. 2004. Cancer Research. 64(1) 5693–5701.

La familia de la Proteína Cinasa C (PKC) consiste en una serie de cinasas serina-treonina que actúan fosforilando sustratos especificos de proteínas. Los miembos de la famila PKC se clasifican en 3 grupos princiaples: clásicas (a y b y g), nuevas ( d, e, h y q) y atípicas ( m, ja y x). La activación de las enzimas clásicas depende de la acción del calcio y los fosfolipidos; las enzimas nuevas son activadas por fosfolipidos y la activación de las atípicas son independientes de calcio y fosfolipidos. Las PKC´s están involucradas en procesos tales como: regulación, expresión génica, proliferación, uniones celulares, apoptosis y migración.

Las PKC´s están asociadas en la progresión del cáncer, ya que se ha observado en dos estados de modelos de carcinogénesis que la mayoría de los promotores tumorales son activados por la PKC. Esto asegura que diferentes isoenzimas de PKC tienen efectos opuestos sobre la progresión de cáncer. Específicamente PKC se ha relaionado en este padecimiento porque se ha observado que incrementa la poliferación y la migración celular, además de inhibir la apoptosis.  En lo que a PKCd  respecta se cree que tiene efectos opuestos sobre la progresión del cáncer ya que promueve la apoptosis. Lo anterior sugiere que que la inhibición de PKCa y la activación de PKCd puede usarse como terapia en cáncer. Los inhibidores específicos de las isoenzimas PKC´s así como Go6976 (inhibidor de PKCa/b) y el safingol (inhibidor de  PCKa) han mostrado ser drogas terapéuticas efectivas contra el cáncer en cultivos celulares y modelos animales. Por otra parte los inhibidores específicos de las isoenzimas específicas PKC parecen ser los inhibidores con mayor eficacia contra el cáncer a diferencia de los inhibidores de amplio espectro. Por tanto la activación de la PKC asegura un balance y/o equilibrio contra el cáncer.

El presente estudio investigó el efecto de diferentes inhibidores de la PKC en uniones en lineas de cultivo celular 5637 y T24 en células de carcinoma de vejiga urinaria. La exposición de las células a los inhibidores de la isoenzima específica de PKC mostraron variables resultados: Go6976, un inhibidor de las isoenzimas PKCa y PKCb, inducen un agrupamiento rápido de las células cancerosas cultivadas y la formación de un mayor número de desmosomas y uniones adherentes. Safingol, un inhibidor de PKCa tuvo efectos similares pero menos pronunciados. Por el contrario, un inhibidor de la PKCd, tuvo un efecto contrario en la agrupación de células y en la disociación de las uniones celulares. Bisindolilmaleimida un inhibidor de amplio espectro de la PKC no tuvo ningún efecto aparente sobre la morfología de los cultivos ni en el número de uniones celulares. Figura 1.



Figura 1. Go6976 promueve la formación de desmosomas y uniones adherentes en los cultivos celulaes de TCC. Las líneas celulares 5637 y T24 fueron incubadas con (Go 4 horas) o sin (cont) 1 uM (Go6976) fijadas durante 4 horas. A. La Inmunofluorescencia de células marcadas con anticuerpo pan-cadherina (Cd) o desmoplaquina (DP). B. Micrografía electrónica de las células tratadas con Go6976 como en A. el control de las células de ambas líneas celulares muestran numerosas uniones adherentes (Flechas), pero pocos desmosomas. Después del tratamiento con Go6976 durante 4 horas, muestran prominentes desmosomas (puntas de flecha) observados en ambas líneas celulares.

 

Con base en los resultados obtenidos se puede concluir que en células de carcinoma de vejiga urinaria, Go6976 es un fármaco anticancerígeno potencial contra el cáncer debido a sus efectos sobre uniones célula-célula, célula-matriz, migración e invasión celular. Además, los resultados explican que los cambios en el balance de la PKC son promovidos por la inhibición de la PKCa/b.

 

RESUMEN Y PRESENTACIÓN: CÁNCER

CÁNCER

Las células cancerosas se diseminan por todo el cuerpo a causa de la metástasis. Ambos cambios genéticos y epigenéticos contribuyen a la aparición de células con capacidad de metástasis dentro de un tumor primario. Los análisis recientes de expresión génica, indican que los subclones metastásicos probablemente surgen de tumores primarios que ya han progresado hasta la etapa invasiva. Necesariamente deben suceder varias etapas sucesivas, para que se lleve a cabo la metástasis. En primer lugar, las células cancerosas necesitan para desprenderse de las células vecinas, degradar la membrana basal y penetran en el estroma intersticial. Esta es una transición importante, ya que los tumores que son removidos antes de completar este proceso por lo general no son recurrentes. En segundo lugar, las células tumorales penetrar en los vasos sanguíneos y vasos linfáticos en un proceso que se conoce como intravacion, donde obtiene acceso al sistema circulatorio. Para entrar en los vasos sanguíneos, las células tumorales deben atravesar la membrana basal del endotelio e interrumpir las uniones célula-célula que se encuentran selladas por su lumen. Los vasos sanguíneos en los tumores se caracterizan por una serie de anomalías, incluidas las discontinuidades de la membrana basal y las uniones célula-célula, que facilitan la intravacion de las células cancerosas. Los vasos linfáticos, por el contrario, carecen de una membrana basal continua y de uniones estrechas, por tanto proveen una ruta de acceso más fácil para que las células cancerosas se propaguen a los ganglios linfáticos regionales. Después de alcanzar el torrente sanguíneo, ya sea directamente o través del sistema linfático, las células del tumor se adhieren a las plaquetas y leucocitos, formando émbolos que detienen la microcirculación de los órganos diana más fácilmente que las células tumorales aisladas.
 Por último, las células metastásicas salen del torrente sanguíneo - mediante un proceso que se conoce como la extravasación - y se someten a un crecimiento expansivo en el parénquima del órgano diana. La expansión de las metástasis sigue los pasos similares a los que se han definido para los tumores primarios, incluida la necesidad de un estroma de apoyo y un suministro adecuado de sangre. Ver Figura 1 e Ir a enlace 1 (HACER CLICK SOBRE LA PALABRA MESTÁSTASIS).METASTASIS

 

Figura 1. Muestra el proceso de Metástasis en célula tumoral epitelial.



Un conjunto de capacidades adquiridas contribuye a la conducta mortal de las células metastásicas. Primero y más importante es la capacidad de moverse a través de otros tejidos y por lo tanto invadirlos. Para romper el tejido de origen, las células metastásicas tienen que aflojar las adherencias de las células vecinas y de la membrana basal, para adquirir un fenotipo migratorio, y así degradar o remodelar toda la ECM que se impone como barreras para su diseminación. Los cambios en la señalización de la adhesión son fundamentales para la capacidad de invasión de los tejidos. En segundo lugar, las células metastásicas que inducen la angiogénesis escapan de los límites donde se lleva a cabo la difusión pasiva de nutrientes y del oxígeno para que el tumor imponga su crecimiento. Ver Figura 2 e Ir a enlace 2 HACER CLICK SOBRE LA PALABRA ANGIOGÉNESIS:  ANGIOGÉNESIS

 

Figura 2. Muestra el mecanismo molecular de crecimiento tumoral: Angiogénesis. Tomada de: http://www.wentek.com/jean/research.htm



De hecho, se estima que los tumores y su metástasis no puede crecer más allá de un tamaño relativamente limitado a menos que se provoque una respuesta angiogénica. Por otra parte, la angiogénesis proporciona una puerta de entrada para que las células tumorales entran en la circulación y, en dirección contraria, para que los leucocitos se infiltran en el tumor y proporcionen las enzimas proteolíticas y quimocinas, que facilitan la migración y la invasión de las células tumorales. Existen evidencias que implican que la señalización de la integrina tiene un papel clave en la angiogénesis tumoral. En tercer lugar, las células metastásicas tienen que sobrevivir en diferentes microambientes antes de colonizar sus órganos diana, y tienen que sobrevivir y proliferar en el estroma de este nuevo órgano. 

A lo largo de su vida, las células secretan, ensamblan y remodelan una red de proteínas insolubles la Matriz Extracelular (ECM). Además de proporcionar una flexible, pero resistente unión para la organización de las células en los tejidos, la Matriz Extracelular (MEC) ejerce un control extraordinario sobre el comportamiento de las células. Es capaz de dictar si van a proliferar o someterse a la detención del crecimiento, migrar o permanecer inmóviles, y prosperar o sufrir muerte por apoptosis. Hay dos formas principales de MEC (la membrana basal y la matriz intersticial). Cada una varía en su composición y propiedades en función de la identidad o localización de las células o los tejidos que lo rodea y la etapa de desarrollo del organismo. Los efectos de la MEC en las células son principalmente mediada por las integrinas, una gran familia de receptores de superficie celular que se unen (y por lo tanto median la adhesión a los componentes de ECM), organizan el citoesqueleto, y activan vías de señalización intracelular. Cada integrina se compone de dos de subunidades transmembrana de TIPO I subunidades: α y β. Estas son importantes porque tienen la capacidad de unirse a cualquier proteína de la MEC tales como: fibronectina, fibrinógeno, laminina, y vitronectina. Ver Figura 3.

Figura 3. Muestra a las moléculas de adhesion celular, principalmente a las integrinas interactuando con la mayoría de las proteínas que comoponen la MEC. http://www.ht.org.ar/histologia/.com

Las integrinas transmiten señales mecánicas y químicas. Además intervienen en la polaridad de la célula, la organización y la remodelación de su citoesqueleto durante la adhesión y migración celular. Estas señales ejercen control estricto sobre la supervivencia celular y la proliferación. La mayoría de las integrinas activa a proteínas cinasa para la formación de adhesiones focales (FAK) estas proteínas son un importantes reguladores de la migración celular; función necesaria para la invasión y metástasis de células cancerosas.



Célula de cáncer de colón. Tomada de: http://www.fightbycancer.com/



PRESENTACIÓN CÁNCER 26 DE NOVIEMBRE DEL 2010.